眼圧を変調し、ステロイドの応答者と非応答者とを鑑別するための分子標的

专利摘要:
ステロイドに応答する指標因子、薬物標的、ステロイド応答の予測因子、及び、眼圧を変調するための薬物を同定することに関する分子バイオマーカー。ステロイド応答者と非応答者とを同定及び鑑別するためのキット及び方法。なし
公开号:JP2011505579A
申请号:JP2010537043
申请日:2008-12-04
公开日:2011-02-24
发明作者:シュワルツ，ステファン，ジー．；フィニ，エリザベス，エム．
申请人:ユニバーシティ オブ マイアミ；
IPC主号:G01N33-50

专利说明:

[0001] 本発明の実施態様は、分子バイオマーカー、薬物標的、ステロイド応答の予測及び眼圧の変調に関する。]
背景技術

[0002] 出願に関する相互参照
本出願は、２００７年１２月４日に出願され、受理された米国仮特許出願第６０／９９２，２０４号の優先権を主張し、引用により全体として本明細書に取り込まれる。]
[0003] 緑内障は、視神経乳頭の陥凹と、視神経からの軸索の喪失と、これらの軸索を投射する網膜神経節細胞の死とによって特徴付けられる一連の疾患である。この特徴的な一連の特徴は緑内障性視神経症と呼ばれる。眼の眼圧の上昇は緑内障の主要なリスク因子である。]
[0004] コルチコステロイド治療は、黄斑疾患、ブドウ膜炎及びドライアイ疾患を含む、眼のさまざまな疾患のための一般的な治療となった。薬物は、点眼薬と、硝子体内注射と、外科的に移植されたデバイスからの徐放性放出とを含む、さまざまな手段によって眼に直接的に送達される。これは、コルチコステロイド治療の全身性の副作用を非常に小さくする。コルチコステロイド治療の主要な合併症は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇である。この上昇はかなり著しい場合があり、管理しない場合には、急速に視神経症になる場合がある。]
発明が解決しようとする課題

[0005] 概要
この概要は、本発明の性質及び実体を簡潔に表すための本発明の概要を示すために提供される。概要は、特許請求の範囲、すなわち、意味を解釈するか、あるいは限定するために用いられないであろうとの理解のもとに提示される。]
[0006] 本発明の実施態様は、一塩基多型によって同定された分子バイオマーカーの組成物を提供する。これらのマーカーは、ステロイドで誘導されたＩＯＰの上昇と、ステロイド応答を予測するために用いられる場合がある一連の一塩基多型との薬理ゲノミクス的な関係があることを示す。これらのＳＮＰｓのそれぞれは、約１０-2から１０-8までの統計的有意差でステロイド応答と連鎖した。]
[0007] これらのＳＮＰｓは、特定の遺伝子の非コード領域に主にある。ヒトゲノムは、一連のＳＮＰｓが進化の過程で一緒に留まるハプロタイプブロック（ｈａｐｌｏｔｙｐｅ ｂｌｏｃｋｓ）から構成され、非原因性ＳＮＰｓは原因性多型が残存する場合があり、したがって、表現型予測因子として役立つ場合がある。さらに、それらは眼圧の制御に潜在的に関係する遺伝子も同定する。これらの遺伝子は、いったんより完全に特徴付けられると、眼圧及び緑内障を制御するための薬物標的として役立つ場合がある。]
[0008] 本発明の別の局面は以下に説明される。]
図面の簡単な説明

[0009] バイオマーカーを同定するのに用いられた方法のうちのステップ１つを示す概略図。
得られた結果のうちのいくつかを示すゲルの写真。
ステロイド応答リスク、例えば、眼圧を示す概略図。]
[0010] 詳細な説明
本発明は、ステロイドに応答しないであろう患者を同定する際の一塩基多型（ＳＮＰ）を含む、バイオマーカーの分子的特徴（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ）を含む。コルチコステロイド治療の主要な合併症は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇である。この上昇はかなり著しい場合があり、管理しない場合には、急速に視神経症をもたらす場合がある。医学的に重要なコルチコステロイド応答は患者の約４０％で起こるが、今のところ、ステロイドに応答するであろう患者を予測することは不可能である。治療前に応答者と非応答者とを同定するための方法及びキットが提供される。]
[0011] 本発明の多くの局面が、例示のための応用例に関して以下に説明される。多数の具体的な詳細、相互関係及び方法が、本発明の完全な理解を提供するために列挙されると理解されるべきである。しかし、当業者は、本発明が、１つ又は２つ以上の具体的な詳細なしにか、あるいは別の方法とともに実施される場合があると容易に認識するであろう。別の例では、周知の構造又は作業は、本発明を不明瞭にすることを回避するために詳細に示されない。本発明は、いくつかの作業が、異なる順番で、及び／又は、別の作業又は事象と同時に起こる場合があるように、作業又は事象の図示された順番によって限定されない。さらに、図示された作業又は事象の全てが、本発明に応じる方法を実行するために必要とされるわけではない。]
[0012] 別に定義される場合を除いて、本明細書で用いられる（技術用語及び科学用語を含む）用語の全ては、本発明の属する当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。一般的に用いられる辞書で定義されるような用語は、関連技術に関するそれらの意味と一致する意味を有しているとして解釈されるべきであり、本明細書で特に明確に定義される場合を除いて、理想とされるか、あるいは過度に形式ばった意味で解釈されないであろうとさらに理解されるであろう。]
[0013] 定義
本明細書で用いられる用語は、特定の実施態様をただ説明するだけの目的であり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で用いられるところの単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「前記又は該（ｔｈｅ）」は、状況が別に明示される場合を除いて、複数形も含むことが意図される。さらに、詳細な説明及び／又は特許請求の範囲のいずれかで用いられる「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」又はそれらの変形（ｖａｒｉａｎｔｓ）の用語である限り、かかる用語は前記用語の「含む」と類似するやり方で含むことが意図される。]
[0014] 本明細書で用いられるところの「試験物質」又は「候補治療剤」という用語は本明細書で互換的に用いられ、前記用語は、疾患その他の医学上の症状を予防するか、軽減するか、あるいは治療することが可能な分子、化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）、組成物、薬物、治療剤、化学療法剤又は生物製剤のいずれかを含むことを意味する。前記用語は、低分子化合物、アンチセンス試薬、ｓｉＲＮＡ試薬、抗体等を含む。試験物質は、臨床治験中か、試行前の試験中か、あるいはＦＤＡの承認後のいずれかの段階で本発明の方法に従ってアッセイされる場合がある。]
[0015] 本明細書で用いられるところの「遺伝子」という用語は、遺伝子と、現在知られるこのバリアント全てと、明らかにされる場合があり、異なる種を含む追加のバリアントのいずれかとを意味する。]
[0016] 本明細書で用いられる「バイオマーカーポリヌクレオチド」（又はバイオマーカー核酸）は、例えば、表１−３に開示されたようなヌクレオチド配列を含む分子を指す。これらのマーカーは少なくとも１個の多型を含み、一塩基多型（ＳＮＰｓ）が好ましいが、本発明の実施態様はＳＮＰｓだけに限られない。特に含まれるものは、細胞、無細胞又は合成の供給源と、ゲノム及びｃＤＮＡの配列、スプライシングされていないか、あるいは部分的にスプライシングされた転写産物及びスプライシング産物とから得られたＤＮＡ及びＲＮＡの分子である。また、含まれるものはアミノ酸骨格（ｂａｃｋｂｏｎｅ）に塩基を結合することによって形成された「タンパク質核酸」（ＰＮＡｓ）である。本発明の核酸配列は、１本鎖又は２本鎖（例えば、ＤＮＡ−ＤＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡ及びＲＮＡ−ＲＮＡのハイブリダイゼーション産物）の場合があり、センス鎖又はアンチセンス鎖（例えば、相補的配列）を示す場合がある。また、バイオマーカーポリヌクレオチドの機能的な等価物をエンコードしている核酸（例えば、その断片、アレル、ホモログ、バリアント及び誘導体）は本発明によって包含される。]
[0017] 「バイオマーカーポリペプチド」（又はバイオマーカータンパク質）とは、例えば、表１−３のポリヌクレオチドの核酸配列のアミノ酸配列を含む分子を指し、いずれかの種、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトと、細胞、無細胞、合成、半合成又は組換え体の供給源を含むさまざまな供給源とから得られる場合がある。また、ポリペプチド（例えば、その断片、バリアント及び誘導体）の機能的な等価物は本発明によって包含される。]
[0018] 本明細書で用いられるところの「分子的特徴」又は「特徴（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）」又は「バイオマーカープロファイル」は、表１ないし３に同定された核酸、その変異体、バリアント、断片及びペプチドを指す。しかし、このリストは、より多くの核酸分子が同定される際には、拡張されるか、あるいは修正される場合がある。]
[0019] ポリヌクレオチド及びポリペプチドの「バリアント」は、例えば、表１−３の前記核酸分子と比較して、１個又は２個以上の欠失、挿入及び／又は置換を含む分子を含む。ポリペプチドバリアントは、同一又は機能的な等価物のバイオマーカーポリペプチドをエンコードする場合がある。「バリアント」という用語とは、ポリペプチドに関して用いられる際には、１種類又は２種類以上のアミノ酸残基によって変化されるアミノ酸配列を指す。前記バリアントは「保存的な」変化を有する場合があり、置換されたアミノ酸は、類似の構造又は化学的特徴を有する（例えば、イソロイシンでのロイシンの置換）。より稀に、バリアントは「非保存的な」変化を有する場合がある（例えば、トリプトファンでのグリシンの置換）。類似の小さな変化は、アミノ酸の欠失又は挿入か、両方かを含む場合もある。生物学的活性を消失することなく、置換されるか、挿入されるか、あるいは欠失される場合があるアミノ酸を決定する際の指針が、当業者に周知のコンピュータープログラム、例えば、ＬＡＳＥＲＧＥＮＥソフトフェア（ＤＮＡＳＴＡＲ）を用いて見出される場合がある。]
[0020] 「バリアント」という用語とは、ポリヌクレオチド配列に関して用いられる際には、野生型遺伝子に関するポリヌクレオチド配列を含む場合がある。この定義は、例えば、「アレル」、「スプライシング」、「種」又は「多型」のバリアントも含む。スプライシングバリアントは参照分子と顕著な同一性を有する場合があるが、ｍＲＮＡのプロセッシング中にエキソンのスプライシングが交互に起こるために、より大きいか、あるいはより小さいポリヌクレオチドであることが一般的である。対応するポリペプチドは、追加の機能的ドメインを有するか、あるいはドメインを有しない場合がある。種バリアントは、１種類の種からもう１種類の種に変化するポリヌクレオチド配列である。本発明で特に有用なものは、野生型遺伝子産物のバリアントである。バリアントは核酸配列の少なくとも１個の突然変異から生じる場合があり、構造又は機能が変化されるか、あるいは変化されない場合がある、改変型ｍＲＮＡ又はポリペプチドを生じる場合がある。特定の天然遺伝子又は組換え遺伝子のいずれかは、アレル型を、全く有しないか、１個有するか、あるいは多数有する場合がある。バリアントを生じる通常の突然変異の変化は、ヌクレオチドの天然の欠失、付加又は置換が原因であることが一般的である。これらの変化タイプのそれぞれは、特定の配列において１回又は２回以上、単独か、別の変化タイプとの組み合わせかで生じる場合がある。]
[0021] 生成ポリペプチドは、互いに関連する重要なアミノ酸の同一性を有することが一般的であろう。多型バリアントは、個別の特定の種間における特定の遺伝子のポリヌクレオチド配列の変化である。多型バリアントは「一塩基多型」（ＳＮＰｓ）、すなわち、前記ポリヌクレオチド配列が一塩基によって変化する一塩基突然変異を含む場合もある。ＳＮＰｓの存在が、例えば、感受性又は耐性である疾患状態の性質を有する特定の集団を示す場合がある。]
[0022] 「ポリヌクレオチド誘導体」は、化学修飾、例えば、アルキル基、アシル基又はアミノ基による水素の置換を受けた核酸を含む。誘導体、例えば、オリゴヌクレオチド誘導体は、改変型糖原子団か、糖間（ｉｎｔｅｒ−ｓｕｇａｒ）結合かのような非天然部分を含む場合がある。これらのうちで模範的なものは、ホスホロチオエートと、硫黄を含む当業者に知られるその他の化学種とである。核酸誘導体は、放射性ヌクレオチド、酵素、蛍光物質、化学発光剤、発色剤、基質、補因子、阻害剤、磁性粒子等を含む、標識を含む場合もある。]
[0023] ポリペプチド又はペプチドの「誘導体」は、例えば、グリコシル化、ペグ化、リン酸化、硫酸化、還元／アルキル化、アシル化、化学共役又は軽いホルマリン処理によって改変されたものである。誘導体は、放射性同位元素、蛍光及び酵素の標識を含むが、これらに限られない検出可能な標識を含むように、直接的か、間接的かのいずれかで改変される場合もある。]
[0024] 「オリゴヌクレオチド」又は「オリゴマー」とは核酸を指し、該核酸は、長さが、少なくともヌクレオチド約６個ないしヌクレオチド約６０個の連続的なヌクレオチドを含むことが好ましく、少なくともヌクレオチド約８個ないし１０個が好ましく、少なくともヌクレオチド約１２個がより好ましく、例えば、ヌクレオチド約１５個ないし３５個か、ヌクレオチド約１５個ないし２５個か、ヌクレオチド約１８個ないし２０個か、ヌクレオチド約２０個ないし３５個かは、ＰＣＲ増幅アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ又はマイクロアレイで典型的に用いられる場合がある。「オリゴヌクレオチド」という用語は、当業者に一般的に定義されたようなプライマー、プローブ又はアンプリマー（ａｍｐｌｉｍｅｒ）という用語と実質的に同義であると理解されるであろう。また、より長いオリゴヌクレオチドプローブか、プローブの混合物、例えば、縮重プローブかは、より長い又はより複雑な核酸配列、例えば、ゲノムＤＮＡを検出するために用いられる場合があると適切な当業者によって認識されるであろう。かかる場合には、前記プローブは少なくともヌクレオチド２０−２００個を含む場合があり、少なくともヌクレオチド３０−１００個が好ましく、少なくともヌクレオチド５０−１００個がより好ましい。]
[0025] 本発明に関して「マーカー」という用語とは、ステロイド応答者の被験者からもたらされた比較可能な試料と比較して、非ステロイド応答者である個人、すなわち、患者からもたらされた試料中で差次的に存在する、核酸断片、ペプチド又はポリペプチドを指す。]
[0026] 本明細書で用いられるところの「差次的に存在する」という語句は、非ステロイド応答者からもたらされた比較可能な試料と比較して、ステロイド応答者からもたらされた試料中に存在するマーカー量の違いを指す。例えば、核酸断片は、例えば、ハイブリダイゼーション及び／又はＮＡＴを利用したアッセイ（ＮＡＴ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ）によって測定されるように、１種類の試料中の核酸断片の量が、別の試料中の該核酸断片の量と顕著に相違する場合には、２種類の試料間で任意に差次的に存在する場合がある。ポリペプチドは、１種類の試料中のポリペプチド量が、別の試料中の該ポリペプチド量と顕著に相違する場合には、２種類の試料間で差次的に存在する。前記マーカーが、１種類の試料中で検出可能であり、別の試料中で検出不可能である場合に、その後、かかるマーカーは差次的に存在すると考えられる場合があると特筆されるべきである。当業者は、前記マーカーのかかる相対レベルを容易に決定する場合があった。]
[0027] 本明細書で用いられるところの「レベル」という用語は、本発明のマーカーのＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現レベルか、ＤＮＡのコピー数かを指す。典型的に、被験者から得られた生物学的試料中の前記マーカーの前記レベルは、健常人から得られた類似の試料中の同一バリアントの前記レベルと異なる（例えば、増大されるか、あるいは低下される。）（生物学的試料の例は本明細書で説明される。）。同一起源の正常組織中の前記同一バリアントの前記レベルを決定することが、前記正常組織と対照的に、前記バリアントの発現の上昇及び／又は増幅及び／又は発現の低下を検出するために達成されることが好ましい。]
[0028] マーカーの「試験量」とは、試験される試料中に存在するマーカー量を指す。試験量は、絶対量（例えば、マイクログラム／ｍＬ）か、相対量（例えば、シグナルの相対強度）かのいずれかの場合がある。マーカーの「対照量」は、マーカーの試験量に対して比較されるべきいずれかの量か、量の範囲かの場合がある。対照量は、絶対量（例えば、マイクログラム／ｍＬ）か、相対量（例えば、シグナルの相対強度）かのいずれかの場合がある。]
[0029] 「検出」とは、検出されるべき物の有無又は量を同定することを指す。]
[0030] 本明細書で用いられるところの「診断（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）」という語句は、病状の存在又は性質を同定することを意味する。診断方法は、それらの感度及び特異度で異なる。診断アッセイの「感度」は、試験陽性の患者の百分率である（「真の陽性」の百分率）。前記アッセイによって検出されない患者は「偽陰性」である。病気ではなく、かつ、前記アッセイでの試験結果が陰性の被験者は「真の陰性」と称される。診断アッセイの前記「特異度」は、１引く偽陽性度であり、前記「偽陽性」度は、試験結果が陽性であるが、その症状を有しない被験者の割合として定義される。特別な診断方法は、症状の決定的な診断を提供しない場合があるが、前記方法は診断の目的とする陽性指標を提供すれば十分である。]
[0031] 本明細書で用いられるところの「診断する（ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ）」という語句とは、疾患又は徴候を分類すること、前記疾患の重症度を決定すること、疾患の進行を監視すること、疾患の予後（ｏｕｔｃｏｍｅ）及び／又は回復の見込みを予測することを指す。「検出」という用語は、上記のいずれかを任意に含む場合もある。本発明に応じる疾患の診断は、前記被験者から得られた生物学的試料中で本発明のポリヌクレオチド又はポリペプチドのレベルを決定することによって達成される場合があり、決定されたレベルは、前記疾患の素因か、有無かと関係付けられる場合がある。「前記被験者から得られた生物学的試料」は、以下により詳細に説明されるように、前記被験者から物理的に除去されない試料を任意に含む場合もあると特筆されるべきである。]
[0032] 「試料」という用語は、その最も広い意味で解釈されることになっている。「試料」とは、例えば、患者又は細胞培養成分から単離された（血漿と、血清と、全血と、脳脊髄液と、リンパと、涙と、尿と、唾液と、母乳と、膿と、組織滲出液及び分泌物とを含むが、これらに限られない）１種類又は２種類以上の細胞、組織又は体液と、例えば、検査手技から得られた試料とのような生物学的試料を指す。生物学的試料は、細胞から単離された染色体（例えば、分裂中期染色体の展開）、細胞から単離された細胞小器官又は膜、全ての細胞又は組織、溶液中のゲノムＤＮＡ又はサザン解析のためのような固体支持体に結合したゲノムＤＮＡのような核酸、溶液中のＲＮＡ又はノーザン解析のためのような固体支持体に結合したＲＮＡ、溶液中のｃＤＮＡ又は固体支持体に結合したｃＤＮＡ、溶液中のオリゴヌクレオチド又は固体支持体に結合したオリゴヌクレオチド、溶液中のポリペプチド又はペプチドか、あるいは固体支持体に結合したポリペプチド又はペプチド、組織、組織付着痕（ｔｉｓｓｕｅ ｐｒｉｎｔ）等を含む場合がある。]
[0033] 組織又は体液の周知の採取方法の多くが、前記被験者で興味のあるバリアントのＤＮＡ、ＲＮＡ及び／又はポリペプチドのレベルを決定するために、前記被験者から前記生物学的試料を採取するために利用される場合がある。例は、細針生検、針生検、太針生検（ｃｏｒｅ ｎｅｅｄｌｅ ｂｉｏｐｓｙ）及び外科生検（例えば、脳生検）と、洗浄とを含むが、これらに限られない。供された手法にかかわらず、いったん生検／試料が得られると、前記バリアントの前記レベルは決定される場合があり、したがって、診断が行われる場合がある。]
[0034] 「マイクロアレイ」は、紙、ナイロン又は別の種類の膜か、フィルターか、チップか、スライドガラスか、いずれかの別の種類の適切な支持体かのような基板に貼り付けられた、個別のポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド又は抗体のアレイである。]
[0035] 本明細書で用いられるところの「リンカー」という用語とは、前記基板上に既にある反応基と、最終的に不動化されるべき分子（例えば、ＤＮＡ、抗体又はポリペプチドプド）とを共有結合する化学原子団を意味し、該化学原子団は、前記基板上の反応基と、結合成分との連続的な結合を形成する化学結合の骨格を有し、その骨格に沿って複数の自由回転する結合を有する。]
[0036] バイオマーカー
治療前にステロイド応答者を同定することが、より安全なステロイドの使用を可能にする。さらに、患者集団を応答者及び非応答者に階層化できることが、例えば、眼に使用するためのコルチコステロイド薬物の臨床治験の設計に非常に役立つであろう。]
[0037] 理論に拘束されないが、グルココルチコイド応答又は代謝経路の遺伝的変異はステロイド応答に連鎖すると仮説が立てられた。研究のために最初に選択された候補遺伝子の１個は、ステロイド応答の最初の媒体であると仮説が立てられたグルココルチコイド受容体遺伝子（ＧＣＲ）（５ｑ３１）であった。用いられた方法の詳細な説明は、以下の実施例の段落で説明される。簡潔には、ステップは、患者のコホートの表現型決定及び遺伝子型決定と、連続変数としてＩＯＰ変化値を連鎖させることと、例えば、グルココルチコイド受容体の多型の候補遺伝子解析と、経路解析と、全ゲノムスクリーニングとであった。結果は、遺伝子３３個中に異なるＳＮＰｓ４８個が、ＩＶＴＡ後のΔＩＯＰ値と相関することが発見された（ｐ＜０．００１）ことを示した。最も強い連鎖は、今までのところはほとんど説明されていないＧタンパク質共役受容体中のＳＮＰと関係する（ｐ＝３．０５ｘ１０-8）。単一の輸送体遺伝子中に個別のＳＮＰｓ４個が同定された（ｐが５．５９ｘ１０-4ないし２．８１ｘ１０-5）。複数のＳＮＰｓを有する別の遺伝子は、翻訳伸長因子と、Ｆボックスタンパク質と、オキシステロール結合タンパク質と、電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー遺伝子とを含んだ。]
[0038] 前記グルココルチコイド受容体はＧＲ遺伝子によってエンコードされる。ヒトＧＲ遺伝子中に少なくとも２４個の多型が存在する。かかる多型のいくつかの例は、１．ＥＲ２２／２３ＥＫ（ＨａｐＭａｐ ｒｓ６１９０）、２２−２３番目のコドンでＧｌｕＡｒｇからＧｒｕＬｙｓ（ＥＲからＥＫ）への置換を生じるＧＡＧＡＧＧ（配列番号１）からＧＡＡＡＡＧ（配列番号２）への置換（ヘテロ接合体で７％の頻度）と、２．Ｎ３６３Ｓ（ＨａｐＭａｐ ｒｓ５６１４９９４５）、３６３番目でＡｓｎからＳｅｒ（ＮからＳ）への置換を生じるＡＡＴからＡＧＴへの置換（ヘテロ接合体で６％の頻度）と、３．ＢｃｌＩ（ＨａｐＭａｐ ｒｓ６２３７５５０８）、エキソン２から６４６ｎｔ下流のイントロン２のＣからＧへの置換（ヘテロ接合体で４８％、ホモ接合体で１２％の頻度）と、４．Ｎ７６６Ｎ（ＨａｐＭａｐ ｒｓ６１９６）、７６６番目のコドンでＡｓｎからＡｓｎ（ＮからＮ）への置換を生じるＡＡＴからＡＡＣへの置換（ホモ接合体で２３％、ホモ接合体で１０％の頻度）と、５．エキソン４から４６ｎｔ上流のイントロン３中のＡ ＧからＣへの置換（ＨａｐＭａｐ ｒｓ６１７５３４８４）（ヘテロ接合体で３％の頻度）と、６．エキソン５からｎｔ上流のイントロン４中のＡ ＧからＴへの置換（ＨａｐＭａｐ ｒｓ６１８８）（ヘテロ接合体で４２％、ホモ接合体で１０％の頻度）とを含む。]
[0039] 発明者は、１個又は２個以上の多型を含む表１ないし３に列挙された核酸分子に対応するバイオマーカーが、ステロイド治療に応答する場合があるか、あるいは応答しない場合がある患者か、場合により、例えば、眼圧の上昇のようなステロイド治療に有害反応を示すであろう患者かを予測、同定及び診断するのに重要であることを発見した。同定された前記バイオマーカー（例えば、表２及び３を参照せよ。）は、ステロイド治療に連鎖するリスクの可能性を示すヌクレオチド多型を含む。これらのＳＮＰｓはステロイド応答のリスク（コルチコステロイドによって誘導された続発性緑内障）についてのマーカーとして役立ち、ステロイドの応答者又は非応答者を鑑別するためか、前記ステロイド治療に有害反応を示すであろう患者を同定するためかに用いられる場合もある。これらの分子のいくつか、例えば、表３に図示された核酸分子の遺伝子は、差次的に発現される（又は、例えば、一塩基多型で改変される）場合もある。したがって、それらのＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号によって同定された前記分子は、特に、分子医学の適用で用いられる場合があり、新たな薬物及び療法を同定するための標的として用いられる場合もある。]
[0040] 好ましい実施態様では、バイオマーカーは、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）又はＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのバリアント、変異体、ホモログ、アレル及び断片か、相補性配列かのうち、少なくとも１個を含む。]
[0041] 好ましい実施態様では、前記マーカーは少なくとも１個の一塩基多型を含む。前記多型は、前記分子に沿って連続するか、あるいは分散される場合がある。]
[0042] 別の好ましい実施態様では、前記バイオマーカーは、グルココルチコイド受容体の多型と、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及びイントロン４の一塩基多型とをさらに含む。]
[0043] これらの実施態様によれば、前記バイオマーカーは、表１ないし３に説明されたような該バイオマーカーに対応する遺伝子、ｍＲＮＡｓ及びタンパク質に関する。バイオマーカーは、表１ないし３に列挙された特定の核酸分子、表１ないし３に列挙された核酸分子の一塩基多型、前記遺伝子の選択的スプライシングバリアント、前記遺伝子（又はその断片）を含むゲノムＤＮＡ断片、前記遺伝子（又はその断片）に対応するｍＲＮＡ分子、前記遺伝子（又はその断片）に対応するｃＤＮＡ、前記遺伝子（又はその断片）に対応するタンパク質等の場合がある。一連のバイオマーカーは、さまざまな方法によって本発明に従って評価される場合がある。応答者と非応答者とが本発明に応じるバイオマーカーの特徴（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を有するかどうかを特徴付けるかかる方法は、一塩基多型と、表１ないし３に列挙されたような遺伝子を有するゲノム領域１箇所又は２箇所以上のＤＮＡコピー数解析と、表１ないし３に列挙されたような遺伝子１個又は２個以上のＲＮＡ発現解析と、表１ないし３に列挙されたような前記核酸分子の遺伝子１個又は２個以上から発現されたタンパク質の検出とを含むが、これらに限られない。この実施態様の１つの局面では、提供される組成物（例えば、キット又はアレイ）は、表１ないし３に列挙されたバイオマーカーのうち、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０又は３５個を検出可能な一連のプローブを含む。]
[0044] 好ましい実施態様では、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのバリアント、変異体、ホモログ、アレル及び断片か、相補性配列かを含むバイオマーカーの１個又は２個以上で少なくとも１個の一塩基多型を検出することは、患者がステロイド治療に応答するかどうかと、例えば、眼圧の上昇があるかどうかとを予測することである。]
[0045] 別の好ましい実施態様では、前記バイオマーカーは、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのバリアント、変異体、ホモログ、アレル及び断片か、相補性配列かの遺伝子からエンコードされた産物の少なくとも１個を含む。]
[0046] 好ましい実施態様では、前記マーカーは少なくとも１個の一塩基多型を含む。前記多型は、前記分子に沿って連続するか、あるいは分散される場合がある。]
[0047] バイオマーカーのポリペプチド又はペプチドか、相補配列か、関連する断片又はバリアントかのアミノ酸配列をエンコードするポリヌクレオチドのいずれかは本発明に含まれる。本発明のポリヌクレオチドバリアントは、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４のグルココルチコイド受容体多型及び／又は一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのバリアント、変異体、ホモログ、アレル及び断片か、相補性配列かの前記配列のうち、いずれか１個と、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％又は９９．９％の核酸配列同一性を共有するバイリアントを含むが、これらに限られない。]
[0048] さまざまな実施態様では、本発明はポリヌクレオチド断片を含み、該ポリヌクレオチド断片は、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのバリアント、変異体、ホモログ、アレル及び断片か、相補性配列かの配列のいずれか１個のうち、少なくとも８、１０、１２、１５、１８、２０、２５、３０、３５、３６、４０、４５個の連続的なヌクレオチドを含む断片を含むが、これらに限られない。]
[0049] 好ましい実施態様では、前記マーカーは少なくとも１個の一塩基多型を含む。前記多型は、前記分子に沿って連続するか、あるいは分散される場合がある。]
[0050] １つの実施態様では、本発明は、一連のＤＮＡのコピー数又は配列のバイオマーカーを提供する。この実施態様によれば、前記バイオマーカーは、表１ないし３に説明されたような前記バイオマーカーに対応するゲノムＤＮＡ領域に関する。この実施態様によれば、前記バイオマーカーは、ゲノム領域か、マーカーか、遺伝子座か、表１ないし３に列挙された核酸分子の特定の一塩基多型を含むようなものかの場合がある。]
[0051] １つの実施態様では、本発明は一連のｍＲＮＡバイオマーカーを提供する。この実施態様によれば、前記バイオマーカーは、表１ないし３に説明された前記バイオマーカーに対応するｍＲＮＡｓに関する。この実施態様の１つの局面では、ステロイド非応答者又はステロイド応答者は、表１ないし３に列挙された前記核酸分子に対応する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０又は３５個のｍＲＮＡバイオマーカーを測定すること、及び／又は、配列決定することによって分類される。この実施態様の１つの局面では、分類は、表１ないし３に列挙された前記バイオマーカーに対応し、参照（又は対照）に対する測定値及び／又は配列を構成する、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０又は３５個の一連のｍＲＮＡｓを測定すること、及び／又は、配列決定することによって行われる場合がある。癌が本発明に応じるバイオマーカーの特徴を有するかどうかを特徴付けるかかる方法は、表１ないし３に列挙されたような前記遺伝子に対応する（これらの断片の）１種類又は２種類以上の転写産物のマイクロアレイを利用するｍＲＮＡ発現解析か、定量ＰＣＲ解析かを含むが、これらに限られない。この実施態様の１つの局面では、提供される組成物（例えば、キット又はアレイ）は、表１ないし３に列挙された前記核酸分子に対応する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０又は３５種類の前記ｍＲＮＡｓ（又はそれらの断片）を検出することが可能な一連のプローブを含む。]
[0052] また、本発明に含まれるものは、さまざまなストリンジェンシー（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ）の条件下で、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、それらのバリアント、変異体、ホモログ、アレル及び断片か、相補性配列かの前記ヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションすることが可能なポリヌクレオチドである。]
[0053] 好ましい実施態様では、前記ヌクレオチドは少なくとも１個の一塩基多型を含む。]
[0054] ハイブリダイゼーション条件は、核酸結合複合体又はプローブの融解温度（Ｔｍ）を利用することが典型的であり（Ｇ．Ｍ． Ｗａｈｌ及びＳ．Ｌ． Ｂｅｒｇｅｒ、１９８７；ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ、１５２：３９９−４０７と、Ａ．Ｒ．Ｋｉｍｍｅｌ、１９８７；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌ，１５２：５０７−５１１とを参照せよ。）、定義されたストリンジェンシーで用いられる場合がある。非限定的な例として、適度なストリンジェンシー条件は、２ｘＳＳＣ、０．５％ ＳＤＳ、１．０ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ８．０の予洗液と、５０°Ｃ、５ｘＳＳＣのハイブリダイゼーション条件と、一晩中のインキュベーションとを含む。]
[0055] 当業者によって理解されるであろうように、遺伝暗号の縮重は、ポリペプチドバイオマーカーをエンコードしている多数のヌクレオチド配列を作成する。縮重配列のいくつかは、前記バイオマーカーの前記ヌクレオチド配列に最小限の相同性をもたらす場合がある。したがって、本発明は、可能なコドン選択を利用する組み合わせを選択することによって作成される場合があるヌクレオチド配列の可能な変化のいずれも考慮する。これらの組み合わせは、最初に同定されたバイオマーカーポリペプチドの前記ヌクレオチド配列に適合するように標準的なトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）遺伝暗号に従って作成され、かかる全ての変化は明確に開示されたように考慮されるべきである。]
[0056] いくつかの目的のために、実質的に異なるコドンの使用法を有する、バイオマーカーのポリペプチドか、その断片か、バリアントか、誘導体かをエンコードしているポリヌクレオチドを作成するための長所の場合がある。コドンは、特定のコドンが宿主によって利用される頻度に応じて、ペプチド／ポリペプチドの発現が、特定の原核生物又は真核生物の前記宿主で生じる割合を増加するために選択される場合がある。コドンの使用法の変化が、天然の配列から生成される転写産物と比較してより長い半減期のようなより望ましい特徴を有するＲＮＡ転写産物を生成するために用いられる場合もある。特に、ＲＮＡ分子は、細胞内の安定性及び半減期を増大するために改変される場合がある。可能な改変は、前記分子の５’末端及び／又は３’末端で隣接配列を付加すること、又は、前記分子の骨格中でのホスホジエステラーゼ結合よりもむしろホスホロチオエート又は２’Ｏ−メチルを使用することを含むが、これらに限られない。この概念はＰＡＮｓの生成に固有のものであり、内在性エンドヌクレアーゼによって容易に認識されない、イノシン、クエオシン（ｑｕｅｏｓｉｎｅ）及びワイブトシン（ｗｙｂｕｔｏｓｉｎｅ）と、アセチル、メチル、チオ及び類似の改変型形状のアデニン、シトシン、グアニン、チミン及びウリジンとのような非従来型塩基を包含することによって、これらの分子全てに拡張される場合がある。]
[0057] 前記バイオマーカーポリペプチドと、その相補配列及び断片とは、さまざまな理由で前記配列を変化するために当業者に一般的に知られる方法を用いて設計される場合があり、該方法は、遺伝子産物のクローニング、プロセッシング及び／又は発現を改変する変化を含むが、これらに限られない。例えば、ランダムな断片化によるＤＮＡシャッフリングと、遺伝子断片のＰＣＲ再構築と、合成オリゴヌクレオチドとは、前記ヌクレオチド配列を設計するために用いられる場合がある。さらに、部位特異的突然変異導入が、新たな制限酵素部位の挿入、グリコシル化パターンの変化、コドン優先度の変化、スプライシングバリアントの生成、突然変異の導入等のために用いられる場合がある。]
[0058] また、本発明に含まれる前記バイオマーカーポリヌクレオチドと、その相補配列及び断片との誘導体は、１種類又は２種類以上の化学修飾、例えば、アルキル基、アシル基又はアミノ基による水素の置換を含む。代替的に、ポリヌクレオチド誘導体は、改変型糖原子団か、糖間結合かのような非天然部分を含む場合がある。これらのうちで模範的なものは、ホスホロチオエートと、硫黄を含む当業者に知られるその他の化学種とである。ポリヌクレオチド誘導体は、放射性ヌクレオチド（例えば、32Ｐ、3Ｈ及び35Ｓ）と、酵素と、蛍光物質（例えば、ローダミン、フルオレセイン及びＣｙ３、Ｃｙ５）と、化学発光剤と、発色剤と、基質、補因子、阻害剤、磁性粒子等のようなその他の標識（例えば、ＤＮＰ、ジゴキシゲニン及びビオチン）とを含む、検出標識を含む場合もある。]
[0059] 広範な標識及び結合の技術が当業者によって知られ、供される。核酸標識は、オリゴ標識、ニックトランスレーション（ｎｉｃｋ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ）、末端標識又は標識されたプライマーを用いるＰＣＲ増幅によって達成される場合がある。代替的に、ポリヌクレオチドか、あるいはこの部分又は断片のいずれかが、標識されたｍＲＮＡ配列の生成のためにベクター中にクローンニングされる場合がある。当業者に知られるかかるベクターは商業的に入手可能であり、Ｔ７、Ｔ３又はＳＰ（６）のような適切なＲＮＡポリメラーゼと、標識されたヌクレオチドとを添加することによってｉｎ ｖｉｔｒｏで標識されたＲＮＡを合成するために用いられる場合がある。これらの手続は、商業的に入手可能なさまざまなキット（例えば、アマシャム−ファルマシア、プロメガ社及び米国バイオケミカル社（オハイオ州クリーブランド））を用いて行われる場合がある。]
[0060] 本発明は、いずれかの手段によって、バイオマーカーのポリヌクレオチド（例えば、表１−３を参照せよ。）と、その断片及び誘導体とをエンコードするポリヌクレオチド又はその一部を生成することも含む。例えば、合成化学（例えば、Ｍ．Ｈ． Ｃａｒｕｔｈｅｒｓら、１９８０、Ｎｕｃｌ． ＡｃｉｄｓＲｅｓ． Ｓｙｍｐ． Ｓｅｒ．、２１５−２２３と、Ｔ．Ｈｏｒｎら、１９８０、Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． Ｓｙｍｐ． Ｓｅｒ．、２２５−２３２とを参照せよ。）。生成後、合成配列は、当業者に周知の試薬を用いて、多くの入手可能な発現ベクターと、細胞システムとのいずれかに挿入される場合がある。さらに、合成化学は、バイオマーカーのポリペプチドか、あるいはその断片、バリアント又は誘導体のいずれかをエンコードしている配列に突然変異を導入するために用いられる場合がある。代替的に、本発明の前記ポリヌクレオチドは、クローニングされた配列のＰＣＲ増幅によって生成される場合がある。さらに、前記ポリヌクレオチドは、細胞を利用するシステム及び無細胞システムを含む組換えシステムによって生成される場合がある。]
[0061] バイオマーカーのポリペプチドか、その断片、バリアント又は誘導体かをエンコードするポリヌクレオチドは、適切な宿主細胞で、バイオマーカーか、断片か、その機能的な等価物かの発現を行うための組換えＤＮＡ分子で用いられる場合がある。遺伝暗号の固有の縮重のために、実質的に同一又は機能的に等価なアミノ酸配列をエンコードする別のＤＮＡ配列が生成される場合があり、これらの配列はバイオマーカーポリペプチドをクローニングし、発現するために用いられる場合がある。組換えシステムで発現するために、開始コドン及び終止コドンがバイオマーカーポリペプチドの前記核酸配列に付加される場合がある。さらに、エピトープ又はタンパク質タグをエンコードしているヌクレオチドが、本明細書で詳細に説明されたように、前記バイオマーカーポリペプチドの前記核酸配列に付与される場合がある。クローニング及び発現の方法は当業者に周知であり、多くの出版物、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ出版社、米国（１９８９）で説明される。]
[0062] ポリペプチド
１つの実施態様では、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、それらのペプチド、断片及び誘導体の少なくとも１個の遺伝子産物を含む、試料中の遺伝子産物を検出することが、ステロイドの応答者と非応答者とを予測及び鑑別するために用いられる場合がある。]
[0063] 別の好ましい実施態様では、前記マーカーは少なくとも１個の一塩基多型を含む。]
[0064] 別の好ましい実施態様では、組成物は、表１ないし３の分子いずれか１個を含む、一塩基多型の遺伝子産物、その変異体及びバリアントに特異的な抗体を含む。]
[0065] 別の好ましい実施態様では、例えば、表３に同定された前記遺伝子の一塩基多型を含む前記ポリヌクレオチドはバイオマーカーポリペプチドをエンコードする。]
[0066] バイオマーカータンパク質は、本発明によれば、表１ないし３の前記核酸分子に対応する前記遺伝子のいずれか１個又は２個以上に対応したタンパク質（又はこの断片）の場合がある。一連のバイオマーカータンパク質は、特定のタンパク質のタンパク質発現レベルを確かめることが可能なさまざまな方法によって本発明に従って評価される場合がある。かかる方法は、表１ないし３の前記核酸分子に対応する遺伝子１個又は２個以上から発現されたタンパク質の（ＩＨＣ、ＥＬＩＳＡその他の適切な方法を介する）モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を利用する検出を含むが、これらに限られない。]
[0067] 本発明によれば、バイオマーカーペプチドは、５個のアミノ酸残基から完全長配列のほとんど全てのアミノ酸残基までのサイズにわたる場合がある。したがって、ペプチドは、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、それらの断片又はバリアントのいずれか１個のうち、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続的なアミノ酸を含む断片を含むが、これらに限られない。]
[0068] 前記バイオマーカーのポリペプチド、ペプチドか、それらの断片又はバリアントかは、例えば、ＨＡ等のようなエピトープタグの短いタグか、ＧＳＴ、ＧＦＰ（例えば、ＧＦＰ Ｙ６６Ｆ、ＧＦＰ Ｙ６６Ｈ、ＧＦＰ Ｙ６６Ｗ、野生型ＧＦＰ、ＧＦＰ Ｓ６５Ａ、ＧＦＰ Ｓ６５Ｌ、ＧＦＰ Ｓ６５Ｔ、ＥＣＦＰ、ＥＹＦＰ、ＤｓＲｅｄ；ＢＤバイオサイエンスＣＬＯＮＴＥＣＨ、カリフォルニア州パロアルト）、チオレドキシン、マルトース結合タンパク質等のようなその他のタンパク質かに結合される場合がある。また、本発明によって提供されるものは、前記ポリペプチドの溶解性、安定性及び循環時間の増大のような追加の利点を提供する場合がある、本発明の前記ペプチド及びポリペプチドの化学修飾された誘導体である。誘導体化のための化学原子団は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール等のような水溶性ポリマーから選択される場合がある。前記ポリペプチドは、前記分子中のランダムな位置か、前記分子中の予定された位置かで改変される場合があり、１個、２個、３個又は４個以上の結合した化学原子団を含む場合がある。]
[0069] さらに、本発明のアミノ酸配列のバリアントは、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、バリアント又は断片のうち、いずれか１個と、少なくとも４０％、５０％、６０％、６１％、６７％、７０％、７４％、７６％、８０％、８１％、８４％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％又は９９．９％の核酸配列同一性を共有するバイリアントを含むが、これらに限られない。]
[0070] ポリペプチド及びペプチドのバリアントは、１個又は２個以上のアミノ酸残基の付加、欠損又は置換によって異なっているバリアントを含む。例えば、バイオマーカーのポリペプチド又はペプチドを単離するためには、商業的に入手可能な抗体によって認識される場合がある、タグが付加されたバイオマーカーのポリペプチド又はペプチドをエンコードすることが有用な場合がある。特に、ペプチド又はポリペプチドは、エピトープタグ（例えば、ＦＬＡＧ、ＨＡ、ＧＳＴ、チオレドキシン、マルトース結合タンパク質等）か、ビオチン及び／又はストレプトアビジンのような親和性タグかに融合されるか、あるいは結合される場合がある。１つの例として、ヒト細胞株で発現された未変性融合タンパク質を即座に精製するためのシステムが、Ｊａｎｋｎｅｃｈｔら（１９９１、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８８：８９７２−８９７６）によって説明された。このシステムでは、興味のある遺伝子は、該遺伝子のオープン・リーディング・フレームがヒスチジン残基６個を有するアミノ末端タグに翻訳可能に融合されるように痘疹組換えプラスミドにサブクローニングされる。前記タグは、融合タンパク質のマトリクス結合ドメインとして役立つ。組換え痘疹ウイルスに感染した細胞からの抽出物がＮｉ+ニトリロ酢酸アガロースカラム上に充填され、ヒスチジンでタグが付加されたタンパク質はイミダゾールを含む緩衝剤で選択的に溶出される。]
[0071] エピトープ又はタンパク質でタグが付加されたペプチド又はポリペプチドは、結合部分（ｂｉｎｄｅｒ）をコードしている配列と、タグをコードしている配列との間に配置される開裂部位を含むように設計される場合もある。これは前記タグを除去し、バイオマーカーのペプチド又はポリペプチドを単離するために用いられる場合がある。本発明の前記バイオマーカーのペプチド又はポリペプチドは、アミノ酸骨格を介して化学原子団に共有結合される場合がある。これらの目的のために、前記ペプチド又はポリペプチドは、前記配列のＮ末端又はＣ末端のプロセッシング（例えば、タンパク質分解性プロセッシング）、Ｎ末端のメチオニン残基の欠失等によって改変される場合がある。前記ポリペプチドは、本明細書で詳細に説明されたような前記タンパク質を検出及び単離できる酵素、蛍光物質、同位体又は親和性の標識のような検出可能な標識で改変される場合もある。]
[0072] また含まれるものは、１個又は２個以上の残基が改変された改変型のポリペプチド及びペプチドと、１個又は２個以上の改変型残基を含む変異体とである。本発明のアミノ酸バリアントは、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エキソンシャッフリング及び／又はコドンシャッフリング（以下、「ＤＮＡシャッフリング」と集合的にいう）の手法を用いることによって生成される場合がある。ＤＮＡシャッフリングは、改変型活性を有するペプチド又はポリペプチドを生成するために供される場合がある。一般的に、米国特許第５，６０５，７９３号明細書、米国特許第５，８１１，２３８号明細書、米国特許第５，８３０，７２１号明細書、米国特許第５，８３４，２５２号明細書及び米国特許第５，８３７，４５８号明細書と、Ｐａｔｔｅｎら、１９９７、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、８：７２４−３３、Ｈａｒａｙａｍａ、１９９８、ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１６（２）：７６−８２、Ｈａｎｓｓｏｎら、１９９９、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、２８７：２６５−７６、及び、Ｌｏｒｅｎｚｏ及びＢｌａｓｃｏ、１９９８、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、２４（２）：３０８−３１３とを参照し、各内容は引用により全体として本明細書に取り込まれる。]
[0073] 本発明の１つの実施態様では、１個又は２個以上のバイオマーカーのポリペプチド配列の改変は、ＤＮＡシャッフリングによって達成される場合がある。ＤＮＡシャッフリングは、タンパク質をコードしている配列に変化をもたらすための相同組換えか、部位特異的組換えかによって、２個又は３個以上のＤＮＡセグメントの構築を含む。別の実施態様では、エンコードされたペプチド又はポリペプチドは、組換え前に、コード配列の校正（ｅｒｒｏｒ−ｐｒｏｎｅ）ＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入その他の方法を行うことによって改変される場合がある。別の実施態様では、本発明のペプチド又はポリペプチドをエンコードしているポリヌクレオチドの構成部分、モチーフ、区画、部分、断片等の１個又は２個以上が、１個又は２個以上の異種分子の構成部分、モチーフ、区画、部分、断片等の１個又は２個以上で組み換えられる場合がある。]
[0074] 前記ペプチド及びポリペプチドは、例えば、既知の保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）基／保護（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）基、タンパク質分解性開裂、抗体分子その他の細胞性リガンド等への結合を用いて誘導体化することによって、翻訳の前又は後に差次的に改変される場合がある。有用な改変は、グリコシル化、アミド化、リン酸化、硫酸化、還元／アルキル化（Ｔａｒｒ、１９８６、Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｉｃｒｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｅ． Ｓｉｌｖｅｒ編、Ｈｕｍａｎａ出版社、ニュージャージー州クリフトン、１５５−１９４頁）と、アシル化（Ｔａｒｒ、上記）と、化学共役（Ｍｉｓｈｅｌｌ及びＳｈｉｉｇｉ（編）、１９８０、Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｗ Ｈ Ｆｒｅｅｍａｎ、カリフォルニア州サンフランシスコ；米国特許第４，９３９，２３９明細書）と、軽度ホルマリン処理（Ｍａｒｓｈ、１９７１、Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４１：１９９−２１５）とを含む場合がある。多数の化学修飾のいずれかが、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、Ｖ８プロテアーゼ、ＮａＢＨ４による特異的な化学開裂；アセチル化、ホルミル化、酸化、還元；ツニカマイシン存在下での代謝合成等を含むが、これらに限られない既知の手法によって実施される場合がある。本発明に含まれる追加の翻訳後修飾は、例えば、Ｎ結合型又はＯ結合型の糖鎖の付加と、Ｎ末端又はＣ末端のプロセッシングと、Ｎ結合型又はＯ結合型の糖鎖の化学修飾と、原核宿主細胞の発現によって生じるＮ末端のメチオニン残基の付加又は欠失とを含む。]
[0075] 追加的に、Ｄアミノ酸、非天然アミノ酸又は非アミノ酸アノログが、改変型ポリペプチドを生成するために置換されるか、あるいは付加される場合がある。さらに、本明細書に説明された前記ポリペプチドは、ＰＥＧでコンジュゲート化されたタンパク質を生成するために、既知の方法に従ってポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて改変される場合がある（Ｓ．Ｉ． Ｗｉｅら、１９８１， Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６４（ｌ）：８４−９９）。さらに、ＰＥＧは前記タンパク質の化学合成中に付加される場合がある。改変又は配列の変化は、参照ポリペプチド配列のアミノ末端又はカルボキシ末端部位か、それらの末端部位の間のいずれかの部位かで生じる場合があり、前記参照配列のアミノ酸間に個別に散在するか、該参照配列内の１個又は２個以上の連続的なグループで散在するかのいずれかである。本発明の前記ポリペプチド及びペプチドは、単離されるか、合成物か、あるいは組換え体の場合がある。アミノ酸配列は、個別のポリペプチド又はペプチドか、複合体の一部分かとして得られる場合がある。]
[0076] ポリペプチド又はペプチドは、直接的又は間接的のいずれかで検出可能なシグナルを提供することが可能である、放射性同位体、蛍光及び酵素の標識を含むが、これらに限られない標識で改変される場合もある。蛍光標識は、例えば、クマリン（例えば、ヒドロキシクマリン、アミノクマリン、メトキシクマリン）、Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）、フルオレセイン、ＦＩＴＣ、フルオロＸ、ＤＴＡＦ、オーラミン、アレクサ（例えば、アレクサ フルオロ（商標）３５０、−４３０、−４８８、−５３２、−５４６、−５５５、−５６８、−５９４、−６３３、−６４７、−６６０、−６８０、−７００、−７５０）、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、スルホローダミン（例えば、テキサスレッドＲＴＭ．）、カルボシアニン（例えば、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７）、ローダミン、ＸＲＩＴＣ、ＴＲＩＴＣ、リサミンローダミンＢ、ペリジニンクロロフィルタンパク質（ＰｅｒＣＰ）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＰＥ−Ｃｙ５コンジュゲート（例えば、サイクローム、ＴＲＩ−カラー（商標）、カンタムレッド（商標））、ＰＥ−Ｃｙ５．５コンジュゲート、ＰＥ−Ｃｙ７コンジュゲート、ＰＥ−テキサスレッドコンジュゲート（例えば、レッド６１３）、ＰＣ５−ＰＥ−Ｃｙ５コンジュゲート、ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５コンジュゲート（例えば、ＴｒｕＲｅｄ）、ＡＰＣ−Ｃｙ５．５コンジュゲート、ＡＰＣ−Ｃｙ７コンジュゲート、ＥＣＤ−ＰＥ−テキサスレッドコンジュゲート、スルホン化ピレン（例えば、カスケードブルー）、ＡＭＣＡブルー、ルシファーイエローを含む。]
[0077] 同位体標識は、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、51Ｃｒ、57Ｃｏ、58Ｃｏ、59Ｆｅ、90Ｙ、125Ｉ、131Ｉ及び186Ｒｅを含むことが好ましい。酵素標識は、ペルオキシダーゼ、ベータ−グルクロニダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、ベータ−Ｄ−ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼプラスペルオキシダーゼ及びアルカリホスファターゼを含むことが好ましい（例えば、米国特許第３，６５４，０９０号明細書、米国特許第３，８５０，７５２号明細書及び米国特許第４，０１６，０４３号明細書を参照せよ。）。酵素は、カルボジイミド、ジイソシアネート、グルタルアルデヒド等のような架橋分子との反応によってコンジュゲート化される場合がある。酵素標識は、熱量測定法、分光光度法、蛍光分光光度法、電流測定法又は気体測定法によって、可視的に検出されるか、あるいは測定される場合がある。アビジン／ビオチン、コロイド金（例えば、ナノゴールド（商標））、チラミドシグナル増幅（ＴＳＡ（商標））のような別の標識システムは当業者に周知であり、商業的に入手可能である（例えば、ＡＢＣキット、ベクターラボラトリーズ社、カリフォルニア州バーリンゲーム；ＮＥＮ（商標）ライフサイエンスプロダクト社、マサチューセッツ州ボストン；ナノプローブ社、ニューヨーク州ヤファンク、ホースブロックロード９５を参照せよ。）。]
[0078] （例えば、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３ Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン ４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡｌ、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型）の産物をエンコードした）バイオマーカーのポリペプチド、ペプチドと、それらの断片、バリアント及び誘導体とは、固相技術を用いる直接ペプチド合成によって生成される場合がある（Ｊ． Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、１９６３、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、８５：２１４９−２１５４；Ｊ．Ｙ． Ｒｏｂｅｒｇｅら、１９９５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：２０２−２０４）。タンパク質又はペプチドの合成は、手動技術又は自動制御を用いて実施される場合がある。自動合成は、例えば、ＡＢＩ４３１Ａ ペプチド合成装置（ＰＥバイオシステム）によって達成される場合がある。バイオマーカーのポリペプチド又はペプチドのさまざまな断片は、個別に化学的に合成され、その後、完全長分子を生成するための化学法を用いて組み合わされる場合がある。新たに合成されたペプチドは、分取高速液体クロマトグラフィー（例えば、Ｔ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、１９８３、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ、Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．、ニューヨーク州ニューヨーク）か、逆相高速液体クロマトグラフィーか、当業者に知られるようなその他の精製方法かによって実質的に精製される場合がある。合成ペプチドの組成物は、アミノ酸解析又は配列決定（例えば、エドマン分解法；クレイトン、上述）によって確認される場合がある。さらに、バイオマーカーのペプチド又はポリペプチドか、それらのいずれかの一部分かの前記アミノ酸配列は、直接合成中に改変され、及び／又は、バリアントのペプチド又はポリペプチドを生成するために、別のタンパク質か、そのいずれかの一部かに由来する配列とともに化学法を用いて組み合わされる場合がある。]
[0079] マイクロアレイ
本発明の前記バイオマーカーは、マイクロアレイ技術を用いて、同定、確認及び／又は測定される場合もある。したがって、バイオマーカーの発現プロファイルは、生組織又はパラフィン包埋組織、別の生物学的試料のいずれかでマイクロアレイ技術を用いて測定される場合がある。この方法では、興味のあるポリヌクレオチド配列が、マイクロチップ基板上に配置されるか、あるいは整列される。したがって、整列された配列は、興味のある細胞又は組織由来の特異的プローブでハイブリダイゼーションされる。ＲＴ−ＰＣＲ法を用いる際には、ｍＲＮＡの供給源は、ヒトの腫瘍又は腫瘍細胞株と、対応する正常な組織又は細胞株とから単離された全ＲＮＡであることが典型的である。したがって、ＲＮＡはさまざまな試料から単離される場合がある。以下の実施例の段落は用いられた方法の詳細な説明を提供する。]
[0080] 前記マイクロアレイ法の１つの実施態様では、ＰＣＲで増幅された興味のあるｃＤＮＡクローンが高密度アレイの基板に適用される。１つの局面では、少なくとも１０，０００個のヌクレオチド配列が前記基板に適用される。１０，０００個の構成部分それぞれでマイクロチップ上に不動化された、マイクロアレイされた遺伝子は、ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションに適している。蛍光的に標識されたｃＤＮＡプローブは、興味ある組織から抽出されたＲＮＡの逆転写による蛍光ヌクレオチドの取込みを通じて生成される場合がある。前記チップに適用された、標識されたｃＤＮＡプローブは、前記アレイ上のＤＮＡの各場所に特異的にハイブリダイゼーションされる。非特異的に結合したプローブを除去するためのストリンジェントな洗浄後、前記チップは、共焦点レーザー顕微鏡か、ＣＣＤカメラのような別の検出法かによって走査される。整列された各構成部分のハイブリダイゼーションを定量することが、対応するｍＲＮＡの存在量の評価を可能にする。２色の蛍光を用いて、ＲＮＡの供給源２種類から生成された個別に標識されたｃＤＮＡプローブが、前記アレイに一対でハイブリダイゼーションされる。その後、特定の遺伝子それぞれに対応する２種類の前記供給源由来の転写産物の相対的存在量が同時に決定される。小規模の前記ハイブリダイゼーションは、多数の遺伝子の発現パターンの簡便で、迅速な評価を提供する。かかる方法は、１細胞あたり数コピーで発現する希少転写産物を検出し、前記発現レベル（Ｓｃｈｅｎａら、（１９９６） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３（２）：１０６−１４９）か、ＳＮＰｓの検出かで少なくとも約２倍の違いを再現性よく検出するために必要とされる感度を有することが示された。マイクロアレイ解析は、製造者のプロトコルを伴う商業的に入手可能な機器、例えば、アフィメトリクスジーンチップ技術か、インサイトのマイクロアレイ技術かを用いることによって実施される場合もある。]
[0081] 遺伝子発現の大規模解析のためのマイクロアレイ法を開発することが、癌の分類と、さまざまな種類の腫瘍の予後の予測との分子マーカーを体系的に研究することを可能にする。]
[0082] データ及び解析
本発明の実行は、従来の生物学の方法、ソフトフェア及びシステムを用いる場合もある。本発明のコンピューターソフトフェア製品は、本発明の前記方法の論理ステップを実施するためのコンピューターで実行可能な命令を有する、コンピューターで読取り可能な媒体を含むことが典型的である。適切なコンピューターで読取り可能な媒体は、フロッピーディスク、ＣＤ−ＲＯＭ／ＤＶＤ／ＤＶＤ−ＲＯＭ、ハードディスクドライブ（ｈａｒｄ−ｄｉｓｋ ｄｒｉｖｅ）、フラッシュメモリ（ｆｌａｓｈ ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ／ＲＡＭ、磁気テープ等を含む。前記コンピューターで実行可能な命令は、適切なコンピューター言語か、複数の言語の組み合わせかで書き込まれる場合がある。基本的な計算生物学の方法は、例えば、Ｓｅｔｕｂａｌら、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ（ＰＷＳ出版社、ボストン、１９９７）と、Ｓａｌｚｂｅｒｇら（編）、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム、１９９８）と、Ｒａｓｈｉｄｉ及びＢｕｅｈｌｅｒ、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｂａｓｉｃｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＣＲＣ出版、ロンドン２０００）と、Ｏｕｅｌｅｔｔｅ及びＢｚｅｖａｎｉｓ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、第２版、２００１）とに説明される。米国特許第６，４２０，１０８号明細書を参照せよ。]
[0083] 本発明は、プローブ設計、データ管理、解析及び機器操作のようなさまざまな目的のためにさまざまなコンピュータープログラム製品及びソフトフェアを使用する場合もある。米国特許第５，５９３，８３９号明細書、米国特許第５，７９５，７１６号明細書、米国特許第５，７３３，７２９号明細書、米国特許第５，９７４，１６４号明細書、米国特許第６，０６６，４５４号明細書、米国特許第６，０９０，５５５号明細書、米国特許第６，１８５，５６１号明細書、米国特許第６，１８８，７８３号明細書、米国特許第６，２２３，１２７号明細書、米国特許第６，２２９，９１１号明細書及び米国特許第６，３０８，１７０号明細書を参照せよ。]
[0084] さらに、本発明は、インターネットのようなネットワーク上で遺伝情報を提供するための方法を含む実施態様に関する。]
[0085] 別の遺伝子／バイオマーカーを解析する方法
本発明は、患者が、１個又は２個以上の前記遺伝子（又はタンパク質）に１個又は２個以上のヌクレオチドバリアント（又はアミノ酸バリアント）を有するかどうかを決定することによって、（表１ないし３のバイオマーカー及び／又は）遺伝子１個又は２個以上の遺伝子型を決定するための方法も提供する。いくつかの実施態様で本発明の前記方法に従って遺伝子１個又は２個以上の遺伝子型を決定することが、治療、診断及び予後を決定するためのより多くの根拠を提供する場合がある。]
[0086] 本発明の（表１ないし３のバイオマーカー及び／又は）前記遺伝子は、それらをエンコードする核酸又はタンパク質の変化を決定するために有用な方法のいずれかによって解析される場合がある。１つの実施態様によれば、当業者は、欠失変異体、挿入変異体、フレームシフト変異体、ナンセンス変異体、ミスセンス変異体及びスプライシング変異体を含む突然変異に関する遺伝子１個又は２個以上を解析する場合がある。]
[0087] （表１ないし３のバイオマーカー及び／又は）前記遺伝子１個又は２個以上の解析のために用いられた核酸は、標準的な方法に従って試料の細胞から単離される場合がある（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）。例えば、前記核酸は、ゲノムＤＮＡか、分画されたＲＮＡ又は全細胞ＲＮＡかの場合がある。ＲＮＡが用いられる場合には、該ＲＮＡを相補的ＤＮＡに変換することが望ましい場合がある。１つの実施態様では、前記ＲＮＡは全細胞ＲＮＡであり、別の実施態様では、前記ＲＮＡはポリＡ ＲＮＡである。前記核酸は増幅されることが通常である。腫瘍抑制遺伝子１個又は２個以上を解析するためのアッセイの形式に依存するため、興味のある特定の核酸は、増幅を用いて試料中で直接的にか、あるいは増幅後の第２番目の既知の核酸とともに同定される。次に、同定された産物が検出される。特定の用途では、検出は可視化手段（例えば、ゲルの臭化エチジウム染色）によって実施される場合がある。代替的に、前記検出は、放射性標識又は蛍光標識の化学発光、放射活性シンチグラフィーか、電気又は熱の刺激シグナルを用いるシステム（アフィマックステクノロジー、ベルス、１９９４）かを介して産物を間接的に同定することを含む場合がある。]
[0088] 欠損のさまざまなタイプが、本発明の（表１ないし３のバイオマーカー及び／又は）前記遺伝子で生じる場合がある。したがって、「変化」は、欠失、挿入、点突然変異及び重複を含むように解釈されるべきである。点突然変異は、終止コドン、フレームシフト変異又はアミノ酸置換を生じる。前記遺伝子１個又は２個以上のコード領域の中及び外で突然変異が生じる場合があり、本発明の前記方法に従って解析される場合がある。]
[0089] 同様に、遺伝子１個又は２個以上のハプロタイピング（ｈａｐｌｏｔｙｐｉｎｇ）の方法も提供される。ハプロタイピングは当業者に知られた方法のいずれかによって行われる場合がある。例えば、遺伝子１個又は２個以上のコピー１個のみが患者から単離される場合があり、バリアントの位置のそれぞれのヌクレオチドが決定される。代替的に、アレル特異的ＰＣＲか、類似の方法かが、患者の遺伝子１個又は２個以上のコピー１個のみを増幅するために用いられる場合があり、本発明のバリアントの位置のＳＮＰｓが決定される。当業者に知られたクラーク法がハプロタイピングのために用いられる場合もある。また、ハイスループットの分子ハプロタイピング法が、Ｔｏｓｔら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、３０（１９）：ｅ９６（２００２）で開示され、引用により本明細書に取り込まれる。]
[0090] したがって、本発明のバリアント及び／又はハプロタイプと連鎖不平衡である追加のバリアントが、遺伝学及びハプロタイピングの分野の当業者に明らかにされる際に、当業者に知られたハプロタイピング法によって同定される場合がある。本発明のバリアント又はハプロタイプと連鎖不平衡である前記追加のバリアントは、以下に詳細に説明されるように、さまざまな用途で有用な場合もある。]
[0091] 遺伝子型決定及びハプロタイピングの目的のために、ゲノムＤＮＡ及びｍＲＮＡ／ｃＤＮＡの両方が用いられる場合があり、両方は本明細書で一般的に「遺伝子」という。]
[0092] ヌクレオチドバリアントを同定するための複数の手法は当業者に知られ、全てが本発明の前記方法のために用いられる場合がある。前記手法は、タンパク質を利用するか、あるいは核酸を利用する場合がある。いずれの場合でも、用いられた前記手法は、低分子ヌクレオチド又は核酸のバリアントを正確に検出するために十分に感度が高くなければならない。利用されるプローブは、検出可能なマーカーで頻繁に標識される。以下に説明された特定の手法で特に指定されない限り、放射性同位体、蛍光化合物、ストレプトアビジンを用いて検出可能なビオチン、酵素（例えば、アルカリホスファターゼ）、酵素の基質、リガンド及び抗体等を含むが、これらに限られない、当業者に知られた適切なマーカーのいずれかが用いられる場合がある。Ｊａｂｌｏｎｓｋｉら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、１４：６１１５−６１２８（１９８６）、Ｎｇｕｙｅｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１３：１１６−１２３（１９９２）、Ｒｉｇｂｙら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ、１１３：２３７−２５１（１９７７）を参照せよ。]
[0093] 核酸を利用する検出法では、前記遺伝子１個又は２個以上に対応する、例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ及び／又はｍＲＮＡの標的ＤＮＡ試料を含む試料は、試験されるべき患者から得られなければならない。前記遺伝子１個又は２個以上に対応する、前記ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ及び／又はｃＤＮＡ（又はそれらの一部）を含む組織又は細胞の試料のいずれかが用いられる場合がある。この目的のために、細胞核、つまりゲノムＤＮＡ又は細胞等を含む組織試料は前記患者から得られる場合がある。血液試料は、白血球細胞その他のリンパ球のみが細胞核を有する一方、赤血球細胞はｍＲＮＡのみを含むということを除いて、有用な場合もある。それにもかかわらず、ｍＲＮＡは、その配列のヌクレオチドバリアントの存在が解析される場合に有用であるか、あるいはｃＤＮＡ合成のための鋳型として役立つ場合がある。前記組織又は細胞の試料は、多くの処理なしに直接的に解析される場合がある。代替的に、標的配列を含む核酸は、それらが以下に議論されたさまざまな同定手順に用いられる前に、抽出、精製及び／又は増幅される場合がある。組織又は細胞の試料以外に、試験されるべき患者から得られた組織又は細胞の試料を用いて構築されたｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡのライブラリー由来のｃＤＮＡｓ又はゲノムＤＮＡｓは有用でもある。]
[0094] 特定のヌクレオチドバリアントの有無を決定するために、１つの手法は、前記標的ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ、特に、検出されるべき前記ヌクレオチドのバリアントの遺伝子座を含む領域を配列決定することである。サンガー法及びギルバート化学法を含むさまざまな配列決定法が、当業者に一般的に知られ、広く用いられる。パイロシークエンス法は、化学発光検出システムを用いるＤＮＡ合成をリアルタイムに監視する。パイロシークエンス法は一塩基多型のような遺伝多型の解析で有効であることが示され、したがって、本発明で用いられる場合もある。Ｎｏｒｄｓｔｒｏｍら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３１（２）：１０７−１１２（２０００）と、Ａｈｍａｄｉａｎら、Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２８０：１０３−１１０（２０００）とを参照せよ。]
[0095] 代替的に、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）法及びＡＦＬＰ法が有用な手法であることが証明される場合もある。特に、前記遺伝子１個又は２個以上に対応する前記標的ＤＮＡのヌクレオチドのバリアントが制限酵素認識部位の消失又は作成をもたらす場合には、その後、特定の制限酵素を用いる前記標的ＤＮＡの消化は改変型制限酵素断片長パターンを生じるであろう。したがって、検出されたＲＦＬＰ又はＡＦＬＰは、特定のヌクレオチドのバリアントの存在を示すであろう。]
[0096] 別の有用なアプローチは、興味のある前記ヌクレオチドにまたがる１本鎖標的ＤＮＡの移動度の変化を利用する、１本鎖高次構造多型アッセイ（ＳＳＣＡ）である。標的配列の一塩基変化は異なる分子内塩基対合パターンを生じる場合があり、したがって、前記１本鎖ＤＮＡの異なる２次構造は非変性ゲルで検出される場合がある。Ｏｒｉｔａら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６：２７７６−２７７０（１９８９）を参照せよ。固定型（ｃｌａｍｐｅｄ）変性ゲル電気泳動（ＣＤＧＥ）及び変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）のような変性ゲルを利用する技術は、変性ゲルでの野生型配列と比較して、変異型配列の泳動率の違いを検出する。Ｍｉｌｌｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、５：１０１６−２４（１９９９）と、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄら、Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ， Ｇｅｎｅｔ．、４９：６９９−７０６（１９９１）と、Ｗａｒｔｅｌｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、１８：２６９９−２７０５（１９９０）と、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６：２３２−２３６（１９８９）とを参照せよ。さらに、２本鎖高次構造解析（ＤＳＣＡ）は本発明に有用な場合もある。Ａｒｇｕｅｌｌｏら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．、１８：１９２−１９４（１９９８）を参照せよ。]
[0097] 患者の遺伝子１個又は２個以上の特定の遺伝子座においてヌクレオチドのバリアントの有無が、増幅難治性変異システム（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＲＭＳ）法を用いて検出される場合もある。欧州特許第０，３３２，４３５号明細書と、Ｎｅｗｔｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、１７：２５０３−２５１５（１９８９）と、Ｆｏｘら、Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ、７７：１２６７−１２７４（１９９８）と、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎと、Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ．、１２：４７７−４８２（１９９８）とを参照せよ。ＡＲＭＳ法では、プライマーは、試験されるべき遺伝子座のヌクレオチドに対応する３’末端のヌクレオチドが所定のヌクレオチドであることを除いて、前記遺伝子座の直近の５’上流のヌクレオチド配列に対合するように合成される。例えば、前記３’末端ヌクレオチドは変異型遺伝子座と同一の場合がある。前記プライマーは、その３’末端ヌクレオチドが試験される遺伝子座で前記ヌクレオチドと対合する際に、ストリンジェントな条件下のみで標的ＤＮＡにハイブリダイゼーションする限り、いずれかの適切な長さの場合がある。前記プライマーは、少なくともヌクレオチド１２個を有することが好ましく、ヌクレオチド約１８個から５０個までがより好ましい。試験された患者が前記遺伝子座で突然変異を有し、このヌクレオチドが前記プライマーの３’末端ヌクレオチドと対合する場合には、その後、前記プライマーは標的ＤＮＡの鋳型にハイブリダイゼーションするまでさらに伸長される場合があり、前記プライマーは別の適切なＰＣＲプライマーとともにＰＣＲ増幅反応を開始する場合がある。対照的に、前記遺伝子座のヌクレオチドが野生型である場合には、その後、プライマーの伸長は達成されない場合がある。過去数年間に開発されたＡＲＭＳ法のさまざまな形式が用いられる場合がある。例えば、Ｇｉｂｓｏｎら、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．、４３：１３３６−１３４１（１９９７）を参照せよ。]
[0098] ＡＲＭＳ法に類似のものは、小規模配列決定（ｍｉｎｉ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）か、一塩基の取込みを利用する一塩基プライマー伸長法（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｒｉｍｅｒ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）かである。試験された前記遺伝子座の近傍の５’のヌクレオチド配列に対合するオリゴヌクレオチドプライマーが、標識されたジデオキシリボヌクレオチドの存在下で標的ＤＮＡ又はＲＮＡにハイブリダイゼーションされる。前記ジデオキシリボヌクレオチドが検出される遺伝子座バリアントのヌクレオチドに対合する際に、標識されたヌクレオチドは、前記プライマーのみに取り込まれるか、あるいは結合される。したがって、遺伝子座バリアントのヌクレオチドの同定が、取り込まれたジデオキシリボヌクレオチドに結合した検出標識を利用して示される場合がある。Ｓｙｖａｎｅｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、８：６８４−６９２（１９９０）と、Ｓｈｕｍａｋｅｒら、Ｈｕｍ． Ｍｕｔａｔ．、７：３４６−３５４（１９９６）と、Ｃｈｅｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、１０：５４９−５４７（２０００）とを参照せよ。]
[0099] 本発明の有用な別の一連の手法は、野生型遺伝子座と、突然変異とを鑑別することが、標的ＤＮＡ分子上でオリゴヌクレオチド２個がお互いに近接してアニーリングでき、該オリゴヌクレオチド２個はＤＮＡリガーゼによってともに連結できることを利用する、いわゆる「オリゴヌクレオチド結合アッセイ」（ＯＬＡ）である。Ｌａｎｄｅｒｇｒｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４１：１０７７−１０８０（１９８８）と、Ｃｈｅｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、８：５４９−５５６（１９９８）と、Ｉａｎｎｏｎｅら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、３９：１３１−１４０（２０００）とを参照せよ。したがって、例えば、遺伝子１個又は２個以上の特定の遺伝子座において一塩基変異を検出するために、オリゴヌクレオチド２個が合成される場合があり、１個のオリゴヌクレオチドは、特定の遺伝子の遺伝子座バリアントのヌクレオチドに同一の３’末端ヌクレオチドとともに前記遺伝子座の直近の５’上流の配列を有し、もう１個のオリゴヌクレオチドは前記遺伝子の前記遺伝子座から下流の３’に近傍の配列に対合するヌクレオチドを有する。前記オリゴヌクレオチドは、検出の目的のために標識される場合がある。ストリンジェントな条件下で標的遺伝子にハイブリダイゼーションすると、前記オリゴヌクレオチド２個は適切なリガーゼの存在下で結合される。前記オリゴヌクレオチド２個の結合は、前記標的ＤＮＡが検出される前記遺伝子座のヌクレオチドのバリアントを有することを示すであろう。]
[0100] 小さな遺伝的変化の検出は、さまざまなハイブリダイゼーションを利用するアプローチによって達成される場合もある。アレル特異的オリゴヌクレオチドが最も有用である。Ｃｏｎｎｅｒら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８０：２７８−２８２（１９８３）と、Ｓａｉｋｉら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６：６２３０−６２３４（１９８９）とを参照せよ。特定の遺伝子座の特定のバリアント遺伝子を有するアレル遺伝子に特異的に（アレル特異的に）ハイブリダイゼーションするが、別のアレルにはハイブリダイゼーションしないオリゴヌクレオチドプローブが、当業者に知られた方法によって設計される場合がある。前記プローブは、例えば、１０個から約５０個のヌクレオチド塩基の長さを有する場合がある。前記標的ＤＮＡ及びオリゴヌクレオチドプローブは、前記ヌクレオチドのバリアントがハイブリダイゼーションの有無を利用して野生型遺伝子と鑑別される場合があるために、十分にストリンジェントな条件下でお互いに接触させられる場合がある。前記プローブは検出シグナルを提供するために標識される場合がある。代替的に、前記アレル特異的オリゴヌクレオチドプローブが「アレル特異的ＰＣＲ」のＰＣＲ増幅プライマーとして用いられる場合があり、予測された長さのＰＣＲ産物の有無が特定のヌクレオチドのバリアントの有無を示す。]
[0101] 別の有用なハイブリダイゼーションを利用する手法は、ヌクレオチドの置換、挿入又は欠失のために不対合が存在する場合でさえ、１本鎖核酸２個がともにアニーリングできる。その後、前記不対合はさまざまな技術を用いて検出される場合がある。例えば、アニーリングした２本鎖は電気泳動される場合がある。不対合した２本鎖は、好ましく対合した２本鎖と異なるそれらの電気泳動の移動度を利用して検出される場合がある。Ｃａｒｉｅｌｌｏ、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、４２：７２６（１９８８）を参照せよ。代替的に、ＲＮアーゼプロテクションアッセイでは、ＲＮＡプローブが検出されるべきヌクレオチドのバリアント部位にまたがり、検出マーカーを有するように調製される場合がある。Ｇｉｕｎｔａら、Ｄｉａｇｎ． Ｍｏｌ． Ｐａｔｈ．、５：２６５−２７０（１９９６）と、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、７：１６７−１７２（１９９０）と、Ｋｉｎｓｚｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：１３６６− １３７０（１９９１）とを参照せよ。前記ＲＮＡプローブは、その後、リボヌクレアーゼＲＮアーゼＡ消化を受けるヘテロ２本鎖を形成する、前記標的ＤＮＡ又はｍＲＮＡにハイブリダイゼーションされる場合があり、ＲＮアーゼＡは、不対合部位でのみヘテロ２本鎖の前記ＲＮＡプローブを消化する。前記消化は、サイズ変化を利用した変性電気泳動ゲル上で決定される場合がある。さらに、不対合は当業者に知られた化学的開裂によって決定される場合もある。]
[0102] ｍｕｔＳアッセイでは、プローブは、予定されたヌクレオチドがバリアント遺伝子座で用いられることを除いて、突然変異の有無が検出されるべきである遺伝子座の周囲の遺伝子配列に対合するように調製される場合がある。２本鎖を形成するための前記標的ＤＮＡに前記プローブをアニーリングすると、Ｅ． ｃｏｌｉのｍｕｔＳタンパク質が前記２本鎖に接触される。前記ｍｕｔＳタンパク質がヌクレオチド不対合を含むヘテロ２本鎖配列にのみ結合するため、前記ｍｕｔＳタンパク質の結合は突然変異の存在を示すであろう。Ｍｏｄｒｉｃｈら、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．、２５：２２９−２５３（１９９１）を参照せよ。]
[0103] 非常にさまざまな改善及び改変が、上記で説明された基礎的な手法を利用して当業者に開発され、全ては本発明で突然変異又はヌクレオチドバリアントを検出するのに有用な場合がある。例えば、「サンライズプローブ（ｓｕｎｒｉｓｅ ｐｒｏｂｅｓ）」又は「分子ビーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｅａｃｏｎｓ）」は蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を利用し、高感度を生じる。Ｗｏｌｆら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８５：８７９０−８７９４（１９８８）を参照せよ。典型的に、検出されるべきヌクレオチド遺伝子座にまたがるプローブはヘアピン型構造に設計され、１個の末端の消光フルオロフォアと、別の末端のリポーターフルオロフォアとで標識される。その自然状態では、前記リポーターフルオロフォア由来の蛍光は、１個のフルオロフォアが別のフルオロフォアに接近するために、消光フルオロフォアによって消光される。標的ＤＮＡに前記プローブがハイブリダイゼーションすると、５’末端は３’末端から離れて分離され、したがって、蛍光シグナルが再生される。Ｎａｚａｒｅｎｋｏら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、２５：２５１６−２５２１（１９９７）と、Ｒｙｃｈｌｉｋら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１７：８５４３−８５５１（１９８９）と、Ｓｈａｒｋｅｙら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：５０６−５０９（１９９４）と、Ｔｙａｇｉら、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１４：３０３−３０８（１９９６）と、Ｔｙａｇｉら、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１６：４９−５３（１９９８）とを参照せよ。ホモタグ補助非ダイマーシステム（ｈｏｍｏ−ｔａｇ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｎｏｎ−ｄｉｍｅｒ ｓｙｓｔｅｍ、ＨＡＮＤＳ）は、プライマー二量体の蓄積を抑制するために分子ビーコン法と組み合わせて用いられる場合がある。Ｂｒｏｗｎｉｅら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５：３２３５−３２４１（１９９７）を参照せよ。]
[0104] 色素標識オリゴヌクレオチド結合アッセイは、ＯＬＡアッセイとＰＣＲとを組み合わせる、ＦＲＥＴを利用する方法である。Ｃｈｅｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． ８：５４９−５５６（１９９８）を参照せよ。ＴａｑＭａｎは、ヌクレオチドのバリアントを検出するためのＦＲＥＴを利用する別の方法である。ＴａｑＭａｎプローブは興味のあるバリアント遺伝子座にまたがる遺伝子のヌクレオチド配列を有し、異なるアレルに差次的にハイブリダイゼーションするように設計された、オリゴヌクレオチドの場合がある。前記プローブの末端２個は、消光フルオロフォア及びリポーターフルオロフォアそれぞれで標識される。前記ＴａｑＭａｎプローブは、Ｔａｑポリメラーゼを用いて興味のある前記遺伝子座を含む標的遺伝子領域を増幅するためのＰＣＲ反応に取り込まれる。Ｔａｑポリメラーゼは５’−３’エキソヌクレアーゼ活性を示すが、３’−５’エキソヌクレアーゼ活性を全く有しない際に、前記ＴａｑＭａｎプローブは標的ＤＮＡの鋳型にアニーリングされる場合には、前記ＴａｑＭａｎプローブの５’末端は、ＰＣＲ反応中にＴａｑポリメラーゼによって分解され、したがって、前記消光フルオロフォアから前記リポーターフルオロフォアを分離して、蛍光シグナルを放出する。Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８８：７２７６−７２８０（１９９１）と、Ｋａｌｉｎｉｎａら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、２５：１９９９−２００４（１９９７）と、Ｗｈｉｔｃｏｍｂｅら、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．、４４：９１８−９２３（１９９８）とを参照せよ。]
[0105] さらに、本発明の検出は化学発光を利用する手法を用いる場合もある。例えば、オリゴヌクレオチドプローブは、野生型遺伝子の遺伝子座と、バリアント遺伝子の遺伝子座との両方ではなく、野生型遺伝子の遺伝子座か、バリアント遺伝子の遺伝子座かのいずれかにハイブリダイゼーションするように設計される場合がある。前記プローブは、高化学発光性アクリジニウムエステルで標識される。前記アクリジニウムエステルの加水分解は化学発光を無くする。前記プローブを前記標的ＤＮＡにハイブリダイゼーションすることが、前記アクリジニウムエステルの加水分解を妨げる。したがって、前記標的ＤＮＡの特定の突然変異の有無が化学発光の変化を測定することによって決定される。Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓ．、２４：４９９８−５００３（１９９６）を参照せよ。]
[0106] 本発明に従って遺伝子の遺伝的変化の検出は、「塩基除去配列走査（ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｃａｎｎｉｎｇ）」（ＢＥＳＳ）法を利用する場合もある。前記ＢＥＳＳ法はＰＣＲを利用する突然変異走査法である。生成されるＢＥＳＳのＴ−スキャン及びＢＥＳＳのＧ−トラッカー（Ｔｒａｃｋｅｒ）は、ジデオキシ配列決定法のＴ及びＧのラダー（ｌａｄｄｅｒｓ）に類似する。突然変異は、正常ＤＮＡ及び変異体ＤＮＡの配列を比較することによって検出される。例えば、Ｈａｗｋｉｎｓら、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、２０：１１７１−１１７６（１９９９）を参照せよ。]
[0107] 人気が上昇している別の有用な技術は質量分析法である。Ｇｒａｂｅｒら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、９：１４−１８（１９９８）を参照せよ。例えば、プライマーオリゴ塩基伸長（ＰＲＯＢＥ（商標））法では、標的核酸が固相支持体に不動化される。プライマーは解析されるべき遺伝子座の直近の５’上流の標的にアニーリングされる。プライマー伸長は、デオキシリボヌクレオチド及びジデオキシリボヌクレオチドの選択された混合物の存在下で行われる。その後、新たに伸長されたプライマーの生成混合物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによって解析される。例えば、Ｍｏｎｆｏｒｔｅら、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、３：３６０−３６２（１９９７）を参照せよ。]
[0108] さらに、マイクロチップ又はマイクロアレイの技術が本発明の検出方法に適用可能である。基本的に、マイクロチップでは、多数の異なるオリゴヌクレオチドプローブが、基板又は担体、例えば、シリコンチップ又はスライドガラス上のアレイに不動化される。解析されるべき標的核酸配列は、前記マイクロチップ上に不動化されたオリゴヌクレオチドと接触される場合がある。Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９：４４２−４４７（１９９５）と、Ｃｈｅｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：６１０−６１４（１９９６）と、Ｋｏｚａｌら、Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２：７５３−７５９（１９９６）と、Ｈａｃｉａら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．、１４：４４１−４４７（１９９６）と、Ｓａｉｋｉら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６：６２３０−６２３４（１９８９）と、Ｇｉｎｇｅｒａｓら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、８：４３５−４４８（１９９８）とを参照せよ。代替的に、研究されるべき多数の標的核酸配列は基板上に固定され、プローブのアレイは不動化された前記標的配列に接触される。Ｄｒｍａｎａｃら、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、１６：５４−５８（１９９８）を参照せよ。多数のマイクロチップ技術が、上記で説明された突然変異を検出するための手法１種類又は２種類以上を取り込んで開発された。コンピューター化された解析ツールと組み合わせた前記マイクロチップ技術は、大規模のスクリーニングを即座にできる。前記マイクロチップ技術を本発明に適合することが、本明細書の開示で当業者に明らかになるであろう。例えば、Ｆｏｄｏｒらの米国特許第５，９２５，５２５号明細書を参照せよ。]
[0109] 好ましい実施態様では、バイオチップは、表１ないし３で同定された核酸、その変異体、バリアント、断片及び対応するペプチドのうち、いずれか１個又は２個以上を含む。]
[0110] 別の好ましい実施態様では、バイオチップは、表１ないし３に同定された核酸、その変異体、バリアント、断片及び対応するペプチドの遺伝子産物に特異的な抗体及びその断片か、アプタマーかのうち、いずれか１個又は２個以上を含む。最初に、バイオマーカーの分子的特徴は、特注されたマイクロアレイチップを製造するための基礎となるであろう。]
[0111] 別の好ましい実施態様では、ステロイドのような新規治療用組成物と、眼圧の変調のための組成物とを同定することは、表１ないし３に同定された核酸、その変異体、バリアント、断片、ペプチドのうち、いずれか１個又は２個以上を含むバイオチップを化合物ライブラリーに接触することを含む。]
[0112] 別の好ましい実施態様では、前記バイオチップは、表１ないし３に同定された核酸、その変異体、バリアント、断片及びペプチドの遺伝子産物のうち、いずれか１個又は２個以上に特異的な抗体を含む。]

权利要求:

請求項1
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かのうち、少なくとも１個のマーカーを含むことを特徴とする、バイオマーカー組成物。
請求項2
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項１に記載のバイオマーカー組成物。
請求項3
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項１に記載のバイオマーカー組成物。
請求項4
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かを含むことを特徴とする、ステロイドに応答する患者を予測するためのバイオマーカー組成物。
請求項5
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項４に記載のバイオマーカー組成物。
請求項6
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項４に記載のバイオマーカー組成物。
請求項7
グルココルチコイド受容体の一塩基多型、及び／又は、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ又はイントロン４の一塩基多型をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載のバイオマーカー組成物。
請求項8
患者から生物学的試料を得るステップと、グルココルチコイド受容体の多型、及び／又は、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型のうち、少なくとも１個を含むバイオマーカーを前記試料中で検出するステップと、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルと対照試料中の前記バイオマーカーのレベルとを比較するステップと、ステロイド応答に関するリスクを予測するステップとを含むことを特徴とする、ステロイド応答に関するリスクを予測する方法。
請求項9
前記バイオマーカーは、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かのうちの少なくとも１個を検出するステップを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
請求項10
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
請求項11
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
請求項12
患者のステロイドのリスクは、対照患者と比較して眼圧が上昇することを含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
請求項13
少なくとも１個のバイオマーカーの一塩基多型の１個又は２個以上を検出することが、ステロイドで患者を治療することのリスク予測であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
請求項14
患者から生物学的試料を得るステップと、グルココルチコイド受容体の多型、及び／又は、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型のうち、少なくとも１個を含むバイオマーカーを前記試料中で検出するステップと、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルと対照試料中の前記バイオマーカーのレベルとを比較するステップと、ステロイド応答者の患者とステロイド非応答者の患者とを鑑別するステップとを含むことを特徴とする、ステロイド応答者の患者とステロイド非応答者の患者とを鑑別する方法。
請求項15
前記バイオマーカーが、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かのうちの少なくとも１個を検出するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
請求項16
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
請求項17
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
請求項18
少なくとも１個のバイオマーカーの一塩基多型１個又は２個以上を患者の試料中で検出するステップが、ステロイド応答者と非応答者とを鑑別することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
請求項19
生物学的試料を提供するステップと、候補治療剤とともに該生物学的試料をインキュベーションするステップと、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かを含むマーカーの１個又は２個以上を検出するために前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、前記生物学的試料と対照との発現レベルを比較するステップと、候補治療剤を同定するステップとを含むことを特徴とする、候補治療剤を同定する方法。
請求項20
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
請求項21
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
請求項22
前記バイオマーカーは、グルココルチコイド受容体の一塩基多型、及び／又は、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型を前記試料中にさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
請求項23
前記一塩基多型は、イムノアッセイ、ハイブリダイゼーション、ブロット法、ＰＣＲ又はバイオチップアレイを用いて検出されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
請求項24
前記バイオチップが核酸アレイであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
請求項25
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）又はＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かのうち、１個又は２個以上を含むことを特徴とする、ステロイド応答に関するリスクを予測するためのキット。
請求項26
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項２２に記載のキット。
請求項27
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
請求項28
前記バイオマーカーは、グルココルチコイド受容体の一塩基多型と、ＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及びイントロン４の一塩基多型とをさらに含むことを特徴とする、請求項２２に記載のキット。
請求項29
前記マーカーが、ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、バリアント、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かからなるグループから選択された少なくとも１個の一塩基多型を含む、マーカーか、その遺伝子産物かに特異的な抗体。
請求項30
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かのうちの少なくとも１個を検出するステップを含むことを特徴とする、ステロイド応答者と非応答者とを同定、診断又は鑑別する方法。
請求項31
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
請求項32
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
請求項33
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かを含む、１個又は２個以上の核酸、それらの変異体、バリアント、断片及び対応するペプチドのいずれかを含むことを特徴とする、バイオチップ。
請求項34
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かの遺伝子産物又は核酸に特異的な１種類又は２種類以上の抗体及びその断片か、アプタマーかのいずれかを含むことを特徴とする、バイオチップ。
請求項35
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かを含む分子の１種類又は２種類以上を標的にすることによって前記遺伝子産物の発現又は活性を変調することを特徴とする、薬剤。
請求項36
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項３２に記載の薬剤。
請求項37
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項３２に記載の薬剤。
請求項38
ＮＭ＿０２０７５２（ＧＰＲ１５８、Ｇタンパク質共役受容体１５８）、ＮＭ＿００１００５４９４（ＯＲ６Ｃ４、嗅覚受容体、ファミリー６、サブファミリーＣ、メンバー４）、ＮＭ＿００１０３９７９１（ＦＬＪ４５８２５、ＦＬＪ４５８２５ナンセンス）、ＮＭ＿１５３４８７（ＭＤＧＡ１、ＭＤＧＡ１ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー１）、ＮＭ＿０１７７２１（ＣＣ２Ｄ１Ａ、コイルドコイル（ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ）及びＣ２ドメイン含有１Ａ）、ＮＭ＿００５５０４（ＢＣＡＴ１、分枝鎖アミノトランスフェラーゼ１）、ＮＭ＿００１１０５（ＡＣＶＲ１、アクチビンＡ受容体、Ｉ型）、ＮＭ＿００６５４８（ＩＧＦ２ＢＰ２、インスリン様成長因子２）、ＮＭ＿００１００７２２５（ＩＧＦ２ＢＰ２、ｍＲＮＡ結合タンパク質２）、ＮＭ＿０２５２４８（ＳＮＩＰ、ＳＮＡＰ２５−相互作用タンパク質）、ＮＭ＿０２５１５２（ＮＵＢＰＬ、ＮＵＢＰＬヌクレオチド結合タンパク質様）、ＮＭ＿０８０６６４（Ｃ１４ｏｒｆ１２６、Ｃ１４ｏｒｆ１２６染色体１４オープン・リーディング・フレーム１２６）、ＮＭ＿１３９１７９（ＤＡＧＬＢＥＴＡ、ジアシルグリセロールリパーゼ、ベータ）、ＮＭ＿００１９６０（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０３２３７８（ＥＥＦ１Ｄ、真核生物翻訳伸長因子１デルタ（グアニンヌクレオチド交換タンパク質））、ＮＭ＿０１２１７５（ＦＢＸＯ３、ＦＢＸＯ３Ｆボックスタンパク質３）、ＮＭ＿０３３４０６（ＦＢＸＯ３）、ＮＭ＿００５５７４（ＬＭＯ２、ＬＭＯ２ＬＩＭドメインオンリー（ｏｎｌｙ）２（ロンボチン様１））、ＮＭ＿１７８８３５（ＬＯＣ１５２４８５、仮想タンパク質ＬＯＣ１５２４８５）、ＮＭ＿００５５１２（ＬＲＲＣ３２、富ロイシンリピート含有３２）、ＮＭ＿００３０１０（ＭＡＰ２Ｋ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４）、ＮＭ＿０１５５５０（ＯＳＢＰＬ３、オキシステロール結合タンパク質様３）、ＮＭ＿１４５３２０（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿１４５３２１（ＯＳＢＰＬ３）、ＮＭ＿０００９１８（Ｐ４ＨＢ、プロコラーゲン−プロリン、２−オキソグルタル酸４−ジオキシゲナーゼ（プロリン４−ヒドロキシラーゼ）、ベータポリペプチド）、ＮＭ＿００４８４５（ＰＣＹＴ１Ｂ、リン酸シチジルトランスフェラーゼ１、コリン、ベータ）、ＮＭ＿０２３０７８（ＰＹＣＲＬ、ＰＹＣＲＬピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ様）、ＮＭ＿０３２８６２（ＴＩＧＤ５、ＴＩＧＤ５ティガー（ｔｉｇｇｅｒ）トランスポーザブルエレメント由来５）、ＮＭ＿０３１９５５（ＳＰＡＴＡ１６、精子形成関連１６）、ＮＭ＿００５５７８（ＬＰＰ、脂肪腫におけるＬＩＭドメイン含有優先転座パートナー）、ＮＭ＿００４９４６（ＤＯＣＫ２、細胞質分裂のデジケーター（ｄｅｄｉｃａｔｏｒ）２）、ＮＭ＿１９９０５１（ＦＡＭ５Ｃ、配列類似性を有するファミリー５、メンバーＣ）、ＮＭ＿００１１６３（ＡＰＢＡ１、アミロイドベータ（Ａ４）前駆体タンパク質結合、ファミリーＡ、メンバー１）、ＮＭ＿１５２５６５（ＡＴＰ６Ｖ０Ｄ２、ＡＴＰアーゼ、Ｈ+輸送、リソソーム３８ｋＤａ、Ｖ0サブユニットｄ2）、ＮＭ＿０２０１１６（ＦＳＴＬ５、フォリスタチン様５）、ＮＭ＿００１０１３７１７（ＬＯＣ４４１１０８、ＡＫ１２８８８２によって支持されたＬＯＣ４４１１０８仮想遺伝子）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５）、ＮＭ＿００３０６０（ＳＬＣ２２Ａ５、電解質運搬体ファミリー２２（有機カチオン輸送体）、メンバー５）、ＮＭ＿０１４８１３（ＬＲＩＧ２、富ロリシンリピート及び免疫グロブリン様ドメイン２）、ＮＭ＿０１３９６２（ＮＲＧ１、ニューレグリン１）、ＮＭ＿００２９２２（ＲＧＳ１、Ｇタンパク質シグナリングのＲＧＳ１制御因子１）、ＮＭ＿１３０７８２（ＲＧＳ１８）、ＮＭ＿００１００９９９２（ＺＮＦ６４８、Ｇタンパク質シグナリングの制御因子１８）、ＮＭ＿００２６９７（ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵドメイン、クラス２、転写因子１）、グルココルチコイド受容体多型及び／又はＢｃｌＩ、Ｎ７６６Ｎ及び／又はイントロン４の一塩基多型、Ｇタンパク質共役受容体、翻訳伸長因子、Ｆボックスタンパク質、オキシステロール結合タンパク質、電解質運搬体ファミリー遺伝子、それらのアレル、バリアント、変異体、ホモログ、断片か、相補性配列かのうち、いずれか１個又は２個以上のバイオマーカーを含むバイオチップに接触するステップを含むことを特徴とする、ステロイドのように使用するための新規の治療用組成物を同定し、及び／又は、眼圧を変調する方法。
請求項39
１個又は２個以上のマーカーが少なくとも１個の多型を含むことを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
請求項40
少なくとも１個のマーカーが少なくとも１個の一塩基多型を含むことを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
請求項41
前記バイオチップは、前記バイオマーカーのいずれか１個又は２個以上に特異的なポリヌクレオチド、アプタマー、ペプチド又は抗体を含むことを特徴とする、請求項３５に記載の方法。